膜蛋白，是指存在于细胞膜、细胞器膜等生物膜中的蛋白质，约占细胞蛋白的20%至30%，在各种生命活动中扮演着重要角色。比如，维持细胞结构稳定、进行物质运输、负责信号转导等。因此，对它进行研究，是探索生物学过程中一个至关重要的环节，也是生命科学和现代医学的核心。然而，因其具备高度疏水的特性，膜蛋白研究起来极为困难，需要面临高成本、低表达水平、劳动密集型的去垢剂筛选、难以获得高质量晶体等种种挑战。

上海交大和麻省理工学院的合作团队历经7年，发明了用于蛋白质工程改造、尤其是膜蛋白水溶化改造的QTY密码。QTY密码中的Q代表谷氨酰胺（Gln，Glutamine），T代表苏氨酸（Thr，Threonine），Y代表酪氨酸（Tyr，tyrosine）。该方法旨在让原本不溶于水的蛋白质变为水溶性，以便促进生化研究，同时保持其天然构象和生物功能。相较于其他方法，QTY密码具有两大优势：一是简单且易于操作，不依赖复杂的计算机程序；二是可直接对序列进行设计，不需要将已有的结构数据作为输入。

图1 经过QTY设计的组氨酸激酶CpxA

在本项研究中，该团队尝试将QTY密码这一方法应用于组氨酸激酶这个跨膜受体对象中。他们不仅首次实现了具有生物活性的膜蛋白水溶化，还保留了组氨酸激酶蛋白拥有的预期生物物理特性和完整的跨膜结构域的功能维持，即能让组氨酸激酶蛋白在完全转变为水溶性之后，还能进行信号转导，并发生它原有的构象变化。该工作在改变跨膜区表面疏水性的同时，也对那些稳定蛋白质结构的互作网络进行了优化。

该团队还尝试探究了水溶性跨膜结构域的可溶性、稳定性和活性之间的平衡，利用蛋白质结构预测方法和分子动力学模拟手段，试图找到组氨酸激酶CpxA维持稳定以及发挥功能的原因。结果发现其中有一个比较致密且动态的氢键网络，既可以维持蛋白稳定，又可以介导它发生信号转导所需要的构象变化过程。

图2 经过QTY设计的蛋白跨膜结构域由致密且动态的氢键网络维持稳定

“交我算”丰富的计算资源和便捷的软件环境，为科研团队提供了有力的支持，有效地提高了计算模拟的效率。在分析组氨酸激酶CpxA维持稳定以及发挥功能机制的过程中，该团队在“交我算”平台上利用AI工具AlphaFold2预测了经过QTY设计的CpxA蛋白的结构模型，还利用GROMACS程序，通过分子动力学模拟的手段，分析该蛋白中存在的相互作用网络，探究了其在水溶性环境下的结构稳定性和活性平衡 。“交我算平台”不仅在集群上提供了基础运行版AlphaFold2计算程序，而且开发并部署了适用于大规模计算的AlphaFold集群版——ParaFold，能够在加快运算速度的同时，保证计算结果和精度的一致性，助力科研团队进行蛋白质结构相关的研究。

图3 利用AlphaFold2程序得到的经过QTY设计的组氨酸激酶CpxA蛋白质预测结构