2023年10月12日，陈西课题组在自噬靶向蛋白降解领域取得新突破，提出基于非小分子的自噬靶向纳米抗体嵌合体（简称“自噬抗体”，ATNC），可用于选择性降解细胞内靶标。研究成果以《自噬抗体：多模式纳米抗体嵌合体自噬降解胞内无配体和不可成药蛋白靶标》（ATNC：Versatile Nanobody Chimeras for Autophagic Degradation of Intracellular Unligandable and Undruggable Proteins）为题发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。该研究实现可选择性降解不可成药的与卵巢癌治疗相关的糖蛋白，可有效抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移。
靶向蛋白质降解策略正迅速成为药物研发新模式。近年来自噬靶向降解领域引入了基于双功能小分子降解剂，这些基于自噬的方法具有一定局限性。此外，双靶头小分子降解剂浓度提高后易形成无效的“降解剂∙靶蛋白”二元复合物，反而抑制降解效果。针对这些问题，课题组提出通用、模块化和多应用模式的ATNC，用于选择性降解细胞内靶标。
研究成果展示了ATNC技术的普适性和模块化优点，含有绿色荧光蛋白标签、红色荧光蛋白标签的靶标，有极高亲和力的AlfaTag标签的靶标，内源蛋白靶标RhoA和定位于细胞核的微管成核因子靶蛋白均能被降解。此外，运用双特异性纳米抗体，ATNC还可实现同时降解两个蛋白靶标，这对开发具有协同药效的药物分子具有重要意义。ATNC不仅能降解可溶性蛋白质，还可降解其他底物，如细胞器、聚集蛋白等。此外，课题组还将化学诱导临近手段整合进ATNC技术，实现了布尔逻辑门控的靶向蛋白降解。最后，课题组开发出自噬抗体药物，通过降解不可成药和无配体的肿瘤标志物人附睾蛋白4，抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移，显示出ATNC技术在转化应用层面的潜力。
陈西研究员为论文唯一通讯作者。陈西课题组博士研究生何慧萍、周成健为论文并列第一作者。
该研究获国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金、哈工大“双一流”经费支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08843
自噬靶向纳米抗体嵌合体
